Okmeydanı Tıp Dergisi’nde yayınlanan ve diyabette yeni tedavi yöntemlerini gözler önüne seren araştırma, Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi, Uygulama ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı’nda görevli öğretim üyesi Dr. Elif Turan ile Necmettin Erbakan Üniversitesi, Meram Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı’nda görevli Doç. Dr. Mustafa Kulaksızoğlu tarafından hazırlandı.
2 bilim insanının hazırladığı araştırmada, Türkiye’deki diyabet tedavilerinin özellikleri kaleme alınarak, yurtdışındaki yeni çalışmalar ve ufuktaki diyabet tedavileri adı altında önemli bilgiler de verildi. Elif Turan ile Mustafa Kulaksızoğlu’nun hazırladığı araştırmadaki ‘Diyabette ufuktaki tedaviler bölümü ise aynen şöyle;
Ufuktaki tedaviler
SGLT inhibitörleri: Tip 2 diyabetli hastalarda hiperglisemiyi düşürmek için kullanılan yeni hedeflerden biri de iki ana sodyum glukoz co-transporterıdır (SGLT). SGLT 1; ince bağırsakta glukoz emilimini daha çok arttırır ve böbrekten filtre edilecek glukoz yükünü arttırır. SGLT2 proksimal tübülde bulunan glukozun %90’ının geri emiliminden sorumlu kanaldır. Dapagliflozin, kanagliflozin ve empagliflozin gibi SGLT inhibitörleri ince bağırsakta glukoz emilimi azaltır ve renal glukoz eliminasyonunu arttırır. Randomize klinik çalışmalara gore monoterapi veya kombine tedavilerde SGLT inhibitörleriyle glukozu etkili düşürdüğü rapor edilmiştir (25-27). Renal glukoz eliminasyon artışı nedeniyle kilo kaybı ve buna bağlı kan basıncında düşüşler de tespit edilmiştir. Etkili SGLT inhibisyonu yapılabilmesi için glomeruler filtrasyon hızının yeterli olması gerekmektedir. İlacın yan etkisi olarak idrar yolu enfeksiyonu ve genital yolların enfeksiyonu, SGLT 1 inhibisyonu ile gastrointestinal belirtilere neden olur. Hipoglisemi riski çok düşük olan ilaçlar insülin tedavisi ile birlikte, Tip 1 diyabetli hastalarda da kullanımı düşünülebilir (28). FDA onayı olan ve bazı ülkelerde kullanılan ilaçlar henüz Türkiye’de mevcut değildir.
PPAR-α/γ agonist: Aleglitazar, saroglitazar; PPAR reseptör üzerine etkisi olan ilaçlar hem diyabet tedavisinde hem de dislipidemi tedavisinde kullanılmaktadırlar. Daha önce bulunan, PPAR-α üzerine etkili oral antidiyabetikler rosiglitazon ve pioglitazondur. PPAR-γ üzerine etkili ilaç ise antihiperlipidemik ajan olan fenofibrattır. Hem α hem de γ üzerine dual etkili olarak geliştirilen bu yeni ilaçlar, diyabetik dislipidemisi olan hastalarda tercih edilebilir. Saroglitazorun yapılan çalışmasında, hem HbA1c üzerine düşürücü etkisi hem de lipit üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir (29). Aleglitazorun faz 2 çalışmasında kan şekeri düşürücü, HDL ve trigliserit üzerine olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. Şu anda faz 3 çalışmaları devam eden ilacın etki süresi 3 saatte başlar, 5-16 saate kadar devam eder. Yan etkileri arasında kilo artışı ve ödem önde gelenlerindendir (30).
Yeni insülinler: İnsülin degludeg, beta zincirindeki son aminoasitin olmaması ve lysB29’dan heksadekanedioik yağ asitine kadar glutamil bağlantısı dışında insan insülünü ile aynı yapıdadır (31). Bu özellik enjeksiyon sahasında multihekzamer çözünebilir form olmasını sağlar böylece monomerler yavaşca ayrılıp emilirler. Bu yapı sayesinde >40 saat etkinlik gösterebilmekte, günde bir kez kullanımla ortaya çıkabilecek plasma konsantrasyonundaki çeşitliliği azaltabilmektedir. Ayrıca insulin glargin ve insulin detemirden farklı olarak, degludeg veya hızlı etkili insulinin kinetik etkileri değişmeksizin degludeg ve hızlı etkili insulinler karıştırılabilmektedir. Şu anda Türkiye’de bulunmamaktadır.
U-500 regüler insülin, ciddi insülin direnci olan hastalarda glisemik kontrol amaçlı kullanılan regüler insülinin konsantre halidir. U-500 obesite, immün kaynaklı insülin direnci ve insülin reseptöründe genetik anormalliği olan hastalarda başarıyla kullanılmıştır (32). Günlük 300 Ü üzerinde insüline gereksinim duyan hastalarda başlangıç dozu günde 2 kez 100 Ü’dir (U-500’den 0.2 ml). Doz ayarlaması her 2 haftada bir sabah ve akşam açlık kan şekeri ölçümüne göre yapılır. Türkiye ‘de bulunmamaktadır.
U-300 insülin glargin; glarjin insülinin konsantre edilmiş halidir. 100 U/mL Lantus yerine 300 U/mL içermektedir. Ciddi insülin direnci olan hastalarda glisemik kontrolünde kullanılmaktadır (günlük 200 Ü üzerinde insülin kullanan hastalarda). U-300, glarjinle karşılaştırmalı çalışmasında, HbA1c üzerine benzer ölçüde düşürdüğü rapor edilmiştir (33). Hızlı etkili insülinlerle karıştırılamaz. Türkiye’de henüz satışı yoktur.
İnhale insülin, Ağustos 2006’da inhale hızlı etkili insülin (Exebera) piyasaya sürülmüş, ancak hastalar ve klinisyenler tarafından kullanım teknolojisi açısından kabul görmediği için Ekim 2007’de piyasadan çekilmişti. Bundan sonra çoğu firma inhale insülinle ilgili (92 Okmeydanı Tıp Dergisi 31(Ek sayı):86-94, 2015) araştırmaları askıya almıştı. 2014’de yeni formül olan inhale insülin (Afrezza) FDA tarafından onaylanıp kullanıma girdi. Çalışmalar inhale edildikten sonra serum insülin konsantrasyonunu insülin lispro ve aspart ile benzer insülin regülere göre ise daha hızlı olduğunu gösterdi (34). Afrezza’da kullanılan teknosfer platform kuru toz içinde bulunan rekombinant insan insülini içermektedir. İnhalasyonla hızlıca akciğerde emilmektedir. Hem insülin hem de toz 12 saatte tamamına yakını temizlenmektedir. Absorbsiyonu sigara içenlerde kronik akciğer hastalığı (astım, KOAH) olanlarda azalmaktadır. Kullanımı daha çok Tip 2 diyabetik hastalarda önerilmektedir. Ciddi hipoglisemi açısından subkutan hızlı etkililere göre göre farklılık yoktur (35). 2015 yılı itibariyle Türkiye’de henüz bulunmamaktadır.
SONUÇ
Tip 2 diyabet tedavisinde 2009 ve 2012 yıllarında yayınlanan ADA-EASD ortak bildirgelerindeki değişim göze çarpmaktadır (36,37). Bir önceki bildirgede her diyabet hastası için ortak hedefler koyulmuşken, 3 yıl sonra tedavinin bireyselleştirilmesi ve buna göre her hasta için farklı glisemik kontrol düzeylerinin seçilmesi önerilmektedir. Aslınsa bu yıllardır tıp fakültelerinde öğretilen, “Hastalık yoktur, hasta vardır,’’ sözünün bilimsel olarak açıklanması olarak da algılanabilir.
Tip 2 diyabet tedavisinde, A1C tanıdan itibaren ilk 3-6 ay içinde % 6,5-7’nin altına indirilmelidir. Bunu başarmak için de yaşam değişikliklerinin yanı sıra çoğunlukla kombinasyon tedavisi de gereklidir. Diyabet tanısı yeni konulan hastalara ilk önerilecek şey yaşam tarzı değişikliği (diyet-kilo kaybı-egzersiz) olmalıdır. Yalnızca yaşam tarzı değişikliği ile glisemik hedeflere ulaşamayan hastalara kontrendikasyon yoksa ve tolere edebiliyorsa metformin monoterapi olarak eklenir (16). Metformin uzun dönemde kullanımı güvenli ucuz ve kardiyovasküler riski düşürmek açısından avantajlı bir ilaçtır (3). Metformin tolere edilmez ise veya kontrendikasyon varsa başlangıç tedavisi olarak diğer sınıf ilaçlardan verilebilir (16). Metformin monoterapisi ile 3 ay içinde glikolize hemoglobin A1C hedef değerlerine ulaşılmadıysa yanına ilaç eklenebilir. Daha önceki yıllarda metforminin yanına eklenecek ikinci tedavi ajanı tartışmalıyken, 2012 yılında yayınlanan ADA-EASD ortak bildirgesinde ikinci basamak sülfanilüreler, thiazolidindion, DPP-4 inhibitörleri, SGLT2 inhibitörleri, GLP-1 analogları, basal insülin gibi ilaçların başlanabileceği belirtilmiştir. Buna karar verirken hastanın vücut ağırlığı, hipoglisemi riski, başlanacak olan ilaçların başlıca yan etkileri göz önüne alınmalı kişinin ve hastalığın özelliklerine göre akılcı ilaç seçimi yapılması önerilmektedir (Tablo 4) (37). HbA1C Tablo 5’te de görülebileceği gibi oral antidiyabetiklerin ortalama kan şekeri ve HbA1C düşürücü etkileri arasında çok fazla fark yoktur. Tüm hastalar için başlangıçta HbA1C ≥ 9% ise kombinasyon tedavisi önerilmektedir. Eğer hiperglisemi ciddiyse ve katabolik belirtiler (kilo kaybı, ketosiz) mevcutsa insülin tedavisi tek başına veya diğer oral ajanlarla birlikte daha avantajlıdır. Kan şekeri ≥300-350 mg/dL ve/veya ≥10-12 olduğu durumlarda kombine insulin tedavisi planlanmalıdır (16). Glukoz toksisitesi düzelirse tedavi rejimi sonra yine gözden geçirilebilir.
Ufuktaki tedaviler
SGLT inhibitörleri: Tip 2 diyabetli hastalarda hiperglisemiyi düşürmek için kullanılan yeni hedeflerden biri de iki ana sodyum glukoz co-transporterıdır (SGLT). SGLT 1; ince bağırsakta glukoz emilimini daha çok arttırır ve böbrekten filtre edilecek glukoz yükünü arttırır. SGLT2 proksimal tübülde bulunan glukozun %90’ının geri emiliminden sorumlu kanaldır. Dapagliflozin, kanagliflozin ve empagliflozin gibi SGLT inhibitörleri ince bağırsakta glukoz emilimi azaltır ve renal glukoz eliminasyonunu arttırır. Randomize klinik çalışmalara gore monoterapi veya kombine tedavilerde SGLT inhibitörleriyle glukozu etkili düşürdüğü rapor edilmiştir (25-27). Renal glukoz eliminasyon artışı nedeniyle kilo kaybı ve buna bağlı kan basıncında düşüşler de tespit edilmiştir. Etkili SGLT inhibisyonu yapılabilmesi için glomeruler filtrasyon hızının yeterli olması gerekmektedir. İlacın yan etkisi olarak idrar yolu enfeksiyonu ve genital yolların enfeksiyonu, SGLT 1 inhibisyonu ile gastrointestinal belirtilere neden olur. Hipoglisemi riski çok düşük olan ilaçlar insülin tedavisi ile birlikte, Tip 1 diyabetli hastalarda da kullanımı düşünülebilir (28). FDA onayı olan ve bazı ülkelerde kullanılan ilaçlar henüz Türkiye’de mevcut değildir.
PPAR-α/γ agonist: Aleglitazar, saroglitazar; PPAR reseptör üzerine etkisi olan ilaçlar hem diyabet tedavisinde hem de dislipidemi tedavisinde kullanılmaktadırlar. Daha önce bulunan, PPAR-α üzerine etkili oral antidiyabetikler rosiglitazon ve pioglitazondur. PPAR-γ üzerine etkili ilaç ise antihiperlipidemik ajan olan fenofibrattır. Hem α hem de γ üzerine dual etkili olarak geliştirilen bu yeni ilaçlar, diyabetik dislipidemisi olan hastalarda tercih edilebilir. Saroglitazorun yapılan çalışmasında, hem HbA1c üzerine düşürücü etkisi hem de lipit üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir (29). Aleglitazorun faz 2 çalışmasında kan şekeri düşürücü, HDL ve trigliserit üzerine olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. Şu anda faz 3 çalışmaları devam eden ilacın etki süresi 3 saatte başlar, 5-16 saate kadar devam eder. Yan etkileri arasında kilo artışı ve ödem önde gelenlerindendir (30).
Yeni insülinler: İnsülin degludeg, beta zincirindeki son aminoasitin olmaması ve lysB29’dan heksadekanedioik yağ asitine kadar glutamil bağlantısı dışında insan insülünü ile aynı yapıdadır (31). Bu özellik enjeksiyon sahasında multihekzamer çözünebilir form olmasını sağlar böylece monomerler yavaşca ayrılıp emilirler. Bu yapı sayesinde >40 saat etkinlik gösterebilmekte, günde bir kez kullanımla ortaya çıkabilecek plasma konsantrasyonundaki çeşitliliği azaltabilmektedir. Ayrıca insulin glargin ve insulin detemirden farklı olarak, degludeg veya hızlı etkili insulinin kinetik etkileri değişmeksizin degludeg ve hızlı etkili insulinler karıştırılabilmektedir. Şu anda Türkiye’de bulunmamaktadır.
U-500 regüler insülin, ciddi insülin direnci olan hastalarda glisemik kontrol amaçlı kullanılan regüler insülinin konsantre halidir. U-500 obesite, immün kaynaklı insülin direnci ve insülin reseptöründe genetik anormalliği olan hastalarda başarıyla kullanılmıştır (32). Günlük 300 Ü üzerinde insüline gereksinim duyan hastalarda başlangıç dozu günde 2 kez 100 Ü’dir (U-500’den 0.2 ml). Doz ayarlaması her 2 haftada bir sabah ve akşam açlık kan şekeri ölçümüne göre yapılır. Türkiye ‘de bulunmamaktadır.
U-300 insülin glargin; glarjin insülinin konsantre edilmiş halidir. 100 U/mL Lantus yerine 300 U/mL içermektedir. Ciddi insülin direnci olan hastalarda glisemik kontrolünde kullanılmaktadır (günlük 200 Ü üzerinde insülin kullanan hastalarda). U-300, glarjinle karşılaştırmalı çalışmasında, HbA1c üzerine benzer ölçüde düşürdüğü rapor edilmiştir (33). Hızlı etkili insülinlerle karıştırılamaz. Türkiye’de henüz satışı yoktur.
İnhale insülin, Ağustos 2006’da inhale hızlı etkili insülin (Exebera) piyasaya sürülmüş, ancak hastalar ve klinisyenler tarafından kullanım teknolojisi açısından kabul görmediği için Ekim 2007’de piyasadan çekilmişti. Bundan sonra çoğu firma inhale insülinle ilgili (92 Okmeydanı Tıp Dergisi 31(Ek sayı):86-94, 2015) araştırmaları askıya almıştı. 2014’de yeni formül olan inhale insülin (Afrezza) FDA tarafından onaylanıp kullanıma girdi. Çalışmalar inhale edildikten sonra serum insülin konsantrasyonunu insülin lispro ve aspart ile benzer insülin regülere göre ise daha hızlı olduğunu gösterdi (34). Afrezza’da kullanılan teknosfer platform kuru toz içinde bulunan rekombinant insan insülini içermektedir. İnhalasyonla hızlıca akciğerde emilmektedir. Hem insülin hem de toz 12 saatte tamamına yakını temizlenmektedir. Absorbsiyonu sigara içenlerde kronik akciğer hastalığı (astım, KOAH) olanlarda azalmaktadır. Kullanımı daha çok Tip 2 diyabetik hastalarda önerilmektedir. Ciddi hipoglisemi açısından subkutan hızlı etkililere göre göre farklılık yoktur (35). 2015 yılı itibariyle Türkiye’de henüz bulunmamaktadır.
SONUÇ
Tip 2 diyabet tedavisinde 2009 ve 2012 yıllarında yayınlanan ADA-EASD ortak bildirgelerindeki değişim göze çarpmaktadır (36,37). Bir önceki bildirgede her diyabet hastası için ortak hedefler koyulmuşken, 3 yıl sonra tedavinin bireyselleştirilmesi ve buna göre her hasta için farklı glisemik kontrol düzeylerinin seçilmesi önerilmektedir. Aslınsa bu yıllardır tıp fakültelerinde öğretilen, “Hastalık yoktur, hasta vardır,’’ sözünün bilimsel olarak açıklanması olarak da algılanabilir.
Tip 2 diyabet tedavisinde, A1C tanıdan itibaren ilk 3-6 ay içinde % 6,5-7’nin altına indirilmelidir. Bunu başarmak için de yaşam değişikliklerinin yanı sıra çoğunlukla kombinasyon tedavisi de gereklidir. Diyabet tanısı yeni konulan hastalara ilk önerilecek şey yaşam tarzı değişikliği (diyet-kilo kaybı-egzersiz) olmalıdır. Yalnızca yaşam tarzı değişikliği ile glisemik hedeflere ulaşamayan hastalara kontrendikasyon yoksa ve tolere edebiliyorsa metformin monoterapi olarak eklenir (16). Metformin uzun dönemde kullanımı güvenli ucuz ve kardiyovasküler riski düşürmek açısından avantajlı bir ilaçtır (3). Metformin tolere edilmez ise veya kontrendikasyon varsa başlangıç tedavisi olarak diğer sınıf ilaçlardan verilebilir (16). Metformin monoterapisi ile 3 ay içinde glikolize hemoglobin A1C hedef değerlerine ulaşılmadıysa yanına ilaç eklenebilir. Daha önceki yıllarda metforminin yanına eklenecek ikinci tedavi ajanı tartışmalıyken, 2012 yılında yayınlanan ADA-EASD ortak bildirgesinde ikinci basamak sülfanilüreler, thiazolidindion, DPP-4 inhibitörleri, SGLT2 inhibitörleri, GLP-1 analogları, basal insülin gibi ilaçların başlanabileceği belirtilmiştir. Buna karar verirken hastanın vücut ağırlığı, hipoglisemi riski, başlanacak olan ilaçların başlıca yan etkileri göz önüne alınmalı kişinin ve hastalığın özelliklerine göre akılcı ilaç seçimi yapılması önerilmektedir (Tablo 4) (37). HbA1C Tablo 5’te de görülebileceği gibi oral antidiyabetiklerin ortalama kan şekeri ve HbA1C düşürücü etkileri arasında çok fazla fark yoktur. Tüm hastalar için başlangıçta HbA1C ≥ 9% ise kombinasyon tedavisi önerilmektedir. Eğer hiperglisemi ciddiyse ve katabolik belirtiler (kilo kaybı, ketosiz) mevcutsa insülin tedavisi tek başına veya diğer oral ajanlarla birlikte daha avantajlıdır. Kan şekeri ≥300-350 mg/dL ve/veya ≥10-12 olduğu durumlarda kombine insulin tedavisi planlanmalıdır (16). Glukoz toksisitesi düzelirse tedavi rejimi sonra yine gözden geçirilebilir.
