Akdeniz Üniversitesi, Gen ve Hücre Tedavisi Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Salih Şanlıoğlu’nun özellikle diyabet konusunda yürüttüğü çalışmalar dünyada yankı uyandırdı ve bu çalışmanın sonuçları Amerika’nın ilk gen tedavi dergisi olan Human Gene Therapy dergisinin 2009 yılı Ekim ayı sayısında dergi kapağına konu oldu.

Diyabet hastalarının bugün kullandığı ve ömrü boyunca kullanacağı ilaçlar Şanlıoğlu’nun buluşu ile tarihe karışıyor.

Şanlıoğlu, “Bizler bu ilaçların gen formunu (GLP-1) gen nakil vektörlerine klonlayarak, tek bir enjeksiyonla hastaların ömür boyu bu ilaçları kullanma zorunluklarını ortadan kaldırma potansiyeli olan yeni bir gen terapi ilacını (LentiGLP-1) geliştirdik” dedi.

Yeni bir anabilim dalı kuruldu

Akdeniz Üniversitesi, Gen ve Hücre Tedavisi Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Salih Şanlıoğlu yaptığı açıklamada, “Kurumumuzun gen ve hücre tedavisi alanında ülkemizdeki lider pozisyonunu sürdürülebilmesi için, Gen Tedavi Ünitesi 16 Eylül 2010 tarihli ve 27701 sayılı resmi gazetede yayınlanan yönetmelikle, Gen ve Hücre Tedavisi Uygulama ve Araştırma Merkezi’ne dönüştürülmüştür.

Yüksek Öğretim kurumu Gen ve Hücre Tedavisini desteklenmesi gerekli öncelikli alanlar içinde belirleyerek her yıl yurtdışına bu alanda yetişmek üzere öğrenci göndermektedir. Bizler de ülkemizde bu alanda yetişmiş araştırmacı- akademisyen ihtiyacını karşılamak için, 2019 yılı Ekim ayında Akdeniz Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü altında Gen ve Hücre Tedavisi isimli İngilizce eğitim veren yeni bir anabilim dalı kurduk” dedi.

Prof. Dr. Salih Şanlıoğlu

Akciğer, meme kanseri tedavi seçenekleri

Akdeniz Üniversitesi Gen ve Hücre Tedavi Merkezi’nin kısa tarihçesi’nden söz eden Şanlıoğlu, “Akdeniz Üniversitesi Gen ve Hücre Tedavi Merkezi (http://genetherapy.akdeniz.edu.tr) Türkiye’nin ilk Gen Tedavi Ünitesi olarak benim tarafımdan 2003 yılıbaşında kurulmuştur.

İlk yıllarda Akdeniz Üniversitesi Gen ve Hücre Tedavi Merkezi bünyesinde gerçekleştirilen gen tedavi çalışmaları; akciğer, meme ve prostat kanseri gibi kanser olgularına karşı adenovirus aracılı deneysel gen tedavi yaklaşımlarını içermiş, diyabet gibimetabolik, romatoidartrit gibi otoimmün hastalıklara karşı da tedavi seçenekleri başarıyla oluşturulmuştur” diye konuştu.

Hücre çalışmaları başarıyla yapıldı

Şanlıoğlu konuşmasına şöyle devam etti:

“Bu çalışmalar Avrupa Birliği, DPT ve TÜBİTAK tarafındandesteklenmiş olup sonuçları Human Gene Therapy, Cancer Gene Therapy vb. gibi uluslararası saygınlığı olan gen tedavi dergilerinde yayınlanmıştır. Gen Tedavi Merkez’inde gen naklinin yanında hücre nakliyle de ilgili önemli çalışmalar yapılmıştır. Örneğin, kliniğe uygulandığında Tip 1 diyabetli hastalarda adacık hücre naklinin başarısını arttırabilecek potansiyele sahip, deneysel gen ve hücre nakli metodları geliştirilmiştir. Bu çalışmalar adacık hücre nakline getirdiği yenilikler sebebiyle Amerika’nın ilk gen tedavi dergisi olan Human Gene Therapy dergisinin 2009 yılı Ekim ayı sayısında dergi kapağına konu olmuştur.”


Gen ve hücre tedavi merkezi oluşturuldu

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Gen ve Hücre Tedavi Merkezi’nin ana hedefleri arasında “tedavi edilemeyen insan hastalıklarına karşı etkin gen ve hücre tedavimetotları geliştirmek ve uygulamak” olarak özetleyen Şanlıoğlu, “Yani vücudumuzun yapıtaşı olan gen ve hücreleri ilaca dönüştürerek hastalıklara çare aramak. Bu amaç doğrultusundagerçekleştirilecek araştırmalar için gerekli altyapı çalışmalarıyla Gen ve Hücre Tedavi Merkezi oluşturuldu.

Bu merkez öncelikli olarak üniversitemizde gen ve hücre nakline ilgiduyan araştırmacıların kullanımına açıldı.

Merkezde çalışan araştırmacılardan beklenen,sağlık bilimleri alanında katma değeri yüksek ileri teknoloji ürünleri geliştirmeleri ve bunlarıhayata geçirmeleridir.

Araştırmacılar, merkezde gerçekleştirdikleri projelerle üniversitemizedışarıdan maddi kaynak sağlarken, patentler, bilimsel yayınlar, bildiriler ve tezler aracılığıylaüniversitemizin akademik açıdan ulusal ve uluslararası tanınırlığının artmasına katkı sağlarlar” dedi.

Tip 1 diyabet tarih oluyor

Gen ve Hücre Tedavi Merkezi’nin faaliyetleri hakkında açıklamada da bulunan Şanlıoğlu, “Faaliyetlerimiz eğitim, araştırma ve uygulamalı kurslar olmak üzere 3 ana bölüme ayrılır.

Eğitim aktiviteleriyle ilgili olarak ulusal Tıbbi Biyoloji ve Genetik, Tıbbi Genetik Kongrelerinde, uluslararası kongrelerde (FEBS vb.) gen ve hücre tedavi konulu paneller merkezimiz aracılığıyla düzenlenmektedir. Araştırma konuları Merkez’de proje yürüten öğretim üyelerine göre değişiklik gösterse de tüm projelerin ortak yanı gen ve/veya hücre naklini (kök hücre dahil) içermesidir. Gen ve Hücre Tedavi Merkezi’nde tedavisi hedeflenen hastalıkların başında, günümüzün en yaygın hastalıklarından olup yaygınlığı her geçen gün artan şeker hastalığı (diyabet) gelmektedir.

Pankreas adacık nakliyle ilgili yaptığımız araştırmaları Tip 1 diyabet (insülin bağımlı) konusunda yaptığımız çalışmalara örnek gösterebiliriz” dedi.

Yeni nesil ilaçlar ve Şanlıoğlu’nun buluşu

Şanlıoğlu, “Pankreas adacık nakli, hastaların uzun süreli insülin ihtiyacını karşılamak için uygulanan yöntemlerden biridir. Vücuda verildiğinde adacıkların zamanla fonksiyonlarını kaybedip vücuttan atılması ise pankreas adacık naklinde karşılaşılan en büyük sorunlardan bir tanesi olarak lanse edilir. Bizler, gen nakli yoluyla pankreas adacıklarını tekrar programlayabiliyoruz.

Böylelikle programlanmış adacıklar vücut içinde hem daha fonksiyonel hem de daha uzun süre canlılıklarını koruyabiliyorlar. Genetik olarak programlanmış pankreas adacık nakli ile ilgili yaptığımız çalışmalarımız Human Gene Therapy dergisine kapak konusu oldu.

Lentivirus aracılı GLP-1 gen nakli çalışması ise Tip 2 diyabet (insülin bağımsız) konusunda yaptığımız araştırmalara iyi bir örnek olabilir. Exenatid (Byetta) ve Liraglutid (Victoza) diyabete karşı geliştirilmiş FDA tarafından onaylanan yeni nesil ilaçlardır. Diyabet hastaları bu ilaçlardan yarar görmek için bu ilaçları hayatları boyunca sürekli olarak kullanmak zorundadırlar.

Bizler bu ilaçların gen formunu (GLP-1) gen nakil vektörlerine klonlayarak, tek bir enjeksiyonla hastaların ömür boyu bu ilaçları kullanma zorunluklarınıortadan kaldırma potansiyeli olan yeni bir gen terapi ilacını (LentiGLP-1) geliştirdik.

Obez diyabetik deney hayvanlarında yaptığımız bu öncü çalışmalar diyabetin en önemli bulguları olan insülin dirençliliğini kırıyor, beta hücre fonksiyon bozukluğunu düzeltiyor ve kan şekerini beta hücre rejenerasyonu yoluyla düşürerek kilo kaybına bile sebebiyet verebiliyor” diye konuştu.

Takım ruhuyla planlayıp gerçekleştiriyoruz

Şanlıoğlu, “Pankreas hücrelerini yeniden programlama özelliği olan GLP-1 gen nakli çalışması HumanGene Therapy dergisinde yeni yayınlandı. Bu çalışmayı projelendirip gerekli mercilerden onay aldıktan sonra (özellikle etik kurul onayı) geliştirdiğimiz bu gen terapi ilacıyla önce diyabete yakalanmış kedileri tedavi etmeyi planlıyoruz.

Alt yapı sorunumuz çözüldüğünde nihai hedefimiz klinik denemeler. Bu çalışmaları en başından sonuna kadar klinisyen öğretim üyeleriyle birlikte bir takım ruhuyla hareket ederek planlayıp yapıyoruz.

Projelerimizin ana maddi destek kaynağı TÜBİTAK ve insülin gen nakli şu an devam eden TÜBİTAK destekli projelerimizden sadece bir tanesi. İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücreleri (İPS), ve genom mühendisliğinde CRISPR-Cas9 tekniklerinin kullanıldığı projelerimiz mevcut olup, tek bir hücreden pankreas gelişimini konu alan (organogenez) çalışmalarımız da öncelikli çalışma konularımız arasında bulunmaktadır” diye konuştu.

Kursları merkezimiz organize etmektedir

Şanlıoğlu ayrıca çok yakın zamanda üzerinde çalıştıkları önemli gelişmenin ise genetik görme engelli hastalar için geliştirdikleri retinaya gen naklini konu alan TÜBİTAK destekli deneysel çalışmaların başlandığını söyledi.

Şanlıoğlu, “Gen ve Hücre Tedavi Merkezi’nde yaptığımız benzer çalışmalarla son 2 yıl içerisinde 6 patent başvurusu yaptık ve bunların pek çoğu onay öncesi son değerlendirme (inceleme) sürecindeler.Pratik uygulamalı kurs konularına gelince, Türk Diyabet Vakfı ve Türk DiyabetCemiyeti’nin her yıl ortaklaşa düzenlediği Diyabet Kongresi öncesinde Pankreas AdacıkNakli kursları şimdiye kadar Merkezimiz aracılığıyla organize edilip yapılmıştır ve yapılmayadevam edilmektedir" diye konuştu.

Avrupa'da tek doz maliyeti 700 bin dolar

Gen ve Hücre Tedavisi alanında dünyadaki son gelişmeler hakkında da açıklamada bulunan Şanlıoğlu, “Bu durumu birkaç örnek vererek açıklamak en doğru yaklaşım olacak.

Batı dünyasında onaylanmış ilk gen tedavi ilacı Glybera’dır. Bu ilaç UniQure firması tarafındangeliştirilmiş olup ailesel lipoproteinlipaz (LPL) yetmezliği olan ve yağsız diyet uygulamasınarağmen şiddetli ve çoklu pankreatit atakları geçiren erişkinlerde kullanım için 2012 yılında Avrupa’da onaylanmıştır.

Bu ilacın tek doz uygulama fiyatı 1,5 milyon dolardır.Normalde dudakta uçuk dediğimiz lezyonlara sebebiyet veren Herpes virüsü; genetiği değiştirilerek melanom hastalarında yalnızca kanser hücrelerinde çoğalıp onları parçalayan veaynı zamanda sistemik anti-tümoral bağışıklık yanıtını tetikleyerek vücuttaki tüm melanomlezyonlarını yok edebilen onkolitik bir viral ajana dönüştürülmüştür.

T-VEC (IMLYGIC)ismiyle bilinen bu ilacın kanser hastalarında kullanımı FDA tarafından 2015 yılında onaylanmıştır.

Adenozindeaminaz yetmezliğinin sebebiyet verdiği balon çocuk sendromunun (ADA-SCID) tedavisi için GlaxoSmithKline tarafından geliştirilen Strimvelis isimli ilaç (tek doz fiyatı 700,000 dolar), 2016 yılında Avrupa’da piyasaya sürülmüştür.

Novartis firmasının kan kanserli (Akut Lenfoblastik Lösemi; ALL) hastaların Thücrelerinin genetiğini değiştirerek onları kanser hücrelerine yönlendiren Kymriah isimli(CAR-T) ilacı (uygulama fiyatı 475,000 dolar) FDA tarafından 2017 yılında onaylandı.

Kymriah onayından 2 ay sonra kan kanserli hastalar için Yescarta isimli başka bir CAR-Tilacı da (uygulama fiyatı 373,000 dolar) piyasaya sürüldü. 2017 yılının son aylarında retinalgenetik mutasyon (RPE65) sebebiyle görme engelli hastalar için Sparks Therapeutics tarafından geliştirilen Luxturna isimli ilaç da (850,000 dolar/çift göz) FDA tarafından onaylandı.

Son olarak FDA 2019 yılı Mayıs ayında Zolgensma isimli ilacın (tek doz uygulama bedeli 2.1 milyon dolar) 2 yaş altı Spinal Kas Atrofili hastalarda kullanımını onayladı” ifadelerine yer verdi.

"Gen transferi yapabilecek teknolojiye sahibiz"

Şanlıoğlu son olarak şunları söyledi:

“Bu örneklerde görüldüğü gibi ileri teknoloji ürünlerinin piyasa değeri oldukça yüksekolup bazı gen terapi ilaçlarının tek doz ortalama fiyatı milyon dolarları bulmaktadır. Gen tedavi araştırmalarının zirve yaptığı ve bu sayede çok sayıda farklı hastalık için ticari ürünlerin geliştirilebileceği yeni bir döneme giriyoruz.

Hatta FDA yetkililerine göre 2025 yılına gelindiğinde her yıl ortalama 10-20 gen ve hücre tedavi ilacının onaylanacağı ileri sürülmektedir. Nihayetinde 30 yıl süren bu zorlu süreç sonrasında insan hücrelerine gen transferi yapabilecek teknolojiye sahip olduğumuzu artık rahatlıkla söyleyebiliriz.

Ülkemizde de hastaların bu tedavi seçeneğinden yararlanabilmesi için tek yol kendi biyoteknolojik ilaçlarımızı kendimizin üretmesidir. Bu sebeple modern tıbbın uygulama alanı olan Gen ve Hücre Tedavi çalışmalarına ayrı bir önem ve destek verilmesi gerekmektedir."

Prof. Dr. Salih Şanlıoğlu kimdir?

Selçuk Üniversitesi Veteriner Fakültesi’nden 1988 yılında mezun olan Dr. S Şanlıoğlu Ohio State Üniversitesi’nde Moleküler Hücre Biyolojisi ve Genetik alanında; yüksek lisansını 1992 yılında yeni insan genlerinin keşfi üzerine, doktorasını da 1996 yılında deneysel in vivo gen transfer yöntemleri üzerine tamamladı.

Doktora sonrası araştırmalarına önce Institutefor Human Gene Therapy, University of Pennsylvania (1997-1998) ve sonrasın da Gene Therapy Center of TheUniversity of Iowa’da (1998-2001) devam eden Dr. S Şanlıoğlu; 2002 yılında Akdeniz Üniversitesi akademisyenleri arasına katılarak Türkiye’nin ilk gen tedavi ünitesini (http://genetherapy.akdeniz.edu.tr) kurdu (2003). Dr. S Şanlıoğlu’nun başlangıçtaki çalışmaları kanser gen tedavisi üzerine odaklansa da; 2005 yılından günümüze kadar yaptığı çalışmaların ana temasını, çağın hastalığı olarak nitelendirilen diyabetin gen ve hücre nakli yoluyla çözümüne yönelik araştırmalar yapmak oluşturmuştur.

Dr. Şanlıoğlu’nun araştırma sonuçları gen tedavisi alanında günümüzün saygın dergilerinde yayınlanmış olup, kendisi diyabetin önümüzdeki yıllarda genetik açıdan tedavisini sağlayabilecek yeni genetik yaklaşımlar-buluşlar geliştirme peşinde halen yoğun çaba sarfetmektedir.

Şu anda, Akdeniz Üniversitesi Gen ve Hücre Tedavi Merkezi’nde akademik çalışmalarını yürüten Prof. Dr. S Şanlıoğlu, vucudumuzdaantidiyabetik etkileri olabilecek genleri (insulinotropik, anorektik ve rejeneratif özellikler taşıyan) tesbit ederek, bunları HİV tabanlı Lentiviral vektörlere klonlayarak ilgili genlerin in vivoterapötik etkinliklerini diyabetik deney hayvan modellerinde belirlemeye çalışmaktadır.